天正12年（1584）、豊臣秀吉により松ヶ島城に封ぜられた蒲生氏郷が飯高郡矢川庄四五百森の独立丘陵に目をつけ、夜を日に継いで天正16年（1588）に完成させた平山城が現在の松阪城である。 城は東を大手、南を搦手とし、外郭に深田堀及び水堀をめぐらし、本丸、二の丸、三の丸、きたい丸、隠居丸、出丸といった郭より構成され、本丸、二の丸、きたい丸、隠居丸には高い石塁を築き、三の丸は土塁であったという。天守台は中央よりやや西に寄り、ここに三層の天守閣がそびえ、それをとり巻いてそれぞれの郭に敵見、金の間、月見等の櫓が配されていた。 氏郷は城下町の建設も積極的に進め、城付近の大手町の四つ辻には松ヶ島町の旧家蔵方を移住させ、町の中央に近江日野の商人を、湊町に伊勢大湊の豪商角屋氏を呼び寄せた。そして、海岸線近くを通っていた参宮街道を城下に引き寄せ、商業の自由を保証し、後の商都松阪の基礎を築いている。 城が完成して間もない天正18年（1590）、氏郷が小田原合戦の功により、42万石の太守として会津に移封されたため、翌年、服部采女正一忠が3万5千石を領して松阪城主となっている。後、一忠は秀次事件に連坐してその罪を秀吉に問われ、文禄4年（1595）切腹自害して果てた。同年、古田兵部少輔重勝が次いで城主となり、3万4千石を給せられ、関ケ原役の後、2万石を加増されている。重勝は慶長11年（1606）江戸で亡くなり、その子重恒が襲封したが幼少のため弟重治が代行した。元和5年（1619）紀州徳川家の祖、徳川頼宣の領地となったため、石州浜田に移っている。以後、松阪には勢州18万石を統轄する紀州藩松阪城代がおかれた。 紀州藩領下の松阪城に関して、江戸時代前期の史料には正保元年（1644）に天守閣が風のため倒壊して土台だけになったと記されている。その後、寛政6年（1794）には二の丸に徳川陣屋が建てられているが、これは明治10年、失火により惜しくも焼失した。残っていた他の表門、裏門、中門、土蔵等も明治14年頃までには取り壊された。当時の城中の建物としてはもと隠居丸にあった米蔵のみが、現在、殿町御城番に残っている。